9159金沙游艺城T淋巴细胞在免疫肿瘤学中的应用,肿瘤免疫治疗那些事儿

挑战免疫肿瘤药物开发的研究人员对新型免疫治疗剂、功能性T细胞和体内肿瘤模型之间的相互作用进行建模。在介绍T细胞和免疫疗法的研究中,我们将探讨T细胞在临床前药物开发中的作用和分析。什么是T淋巴细胞T淋巴细胞属于细胞介导免疫的白细胞亚群。。其主要功能是杀死感染病毒的细胞,从而阻止病毒复制。这是通过在T细胞和靶细胞上表达的一个复杂的蛋白质网络来实现的。·这些蛋白质协调T淋巴细胞识别受感染的靶细胞,以及随后的T淋巴细胞激活。·识别是通过靶细胞呈现的病毒肽被T细胞作为外来细胞而识别。激活是通过刺激一个复杂的细胞表面网络、可溶配体以及细胞表面受体的信号分来实现。T淋巴细胞亚群及功能T细胞亚群依据细胞功能和细胞表面标记物定义。细胞表面标记物CD4突出辅助性T细胞,其作用是通过分泌广泛的细胞因子来协调免疫应答。CD8阳性细胞是杀伤性T细胞,然而调节性T调节的作用是通过表达FOXP3转录因子来抑制免疫应答。最后,记忆性T细胞负责建立长期记忆,并由此形成疫苗接种的基础。淋巴细胞还有其他亚型,每个亚型都可以协调和执行有效的细胞介导的免疫反应。癌症挟持调节系统抑制T淋巴细胞以上描述表明,T淋巴细胞似乎是抵御癌症的完美宿主防御。T淋巴细胞产生协调、效的细胞毒素反应,并且能够记住。但是,癌症仍然会发生。我们现在知道,癌症利用了许多旨在削弱免疫反应的调节系统——这就导致了目前被批准的免疫肿瘤抑制剂,针对所谓的检查点通路。(如针对PD-1,PD-L1和CTLA-4的抗体)了解新的实验疗法如何增强T淋巴细胞功能,对于癌症免疫疗法取得进展至关重要。很多临床前挑战即在于此。免疫系统完整的癌症同基因动物模型已被广泛用来阐明不同的肿瘤免疫治疗机制。临床前免疫治疗模型我们如何最好的利用这些模型?我们的目标是杀死癌症细胞,在动物研究中主要转化为%TGI。缩小肿瘤是好的目标,消除他们是好的理想,但是如何实现这个过程是另一回事儿。将免疫方面“冷”的肿瘤变“热”是一个主要目标。分析增强的癌细胞杀伤是否与T淋巴细胞激活、扩散与转移有关,并弄清哪种T淋巴细胞亚群受到了实验疗法的影响,可以帮助我们更好评估联合疗法的候选人。例如,联合两种药剂,一种增强T淋巴细胞迁移而另一种增强T淋巴细胞杀伤是值可取的。用流式细胞术监控免疫疗法PD端点与T淋巴细胞频谱对于免疫疗法的研究,这些药效的终点通常通过流式细胞术进行测定。多色的染色和圈门处理方法使得研究人员可以在肿瘤样本中描绘多种不同的细胞类型,包括完整的T淋巴细胞谱。细胞活化可以通过评估细胞因子的产生衡量,并通过分裂细胞中表达的标志物来衡量细胞增殖。为了全面评估肿瘤内的细胞群体,流式细胞术是不可替代的方法。免疫组织化学法维持空间结构但是,流式细胞法有一个弊端。为了便于分析,组织样本必须被加工成单细胞悬液。这个过程将消除样本中细胞的空间结构。因此,我们将无法分清“热”肿瘤与“冷”肿瘤,在后者当中,免疫细胞虽然存在,但是却被排斥在外。在这种情况下,利用组织学样本对肿瘤细胞的空间分布进行评估是一个好主意。免疫组织化学方法可以标记流式细胞术应用的所有的标志物,尽管没有那么高的通量产出,其优点是保持肿瘤中不同细胞群的空间导向。了解免疫系统加强免疫疗法免疫疗法是癌症治疗的间接方法;药物可以增强免疫细胞的功能,进而影响癌症。基于此,它超越%TGI,便于我们更好的了解如何在癌症免疫疗法中修复免疫系统

肿瘤免疫学

针对肿瘤微环境中的其他细胞类型的治疗——在肿瘤免疫学中,除了肿瘤特异性和循环T细胞以外的细胞类型,可以激活免疫反应,这就代表着除了T细胞以外还有其它免疫治疗的新靶点。

9159金沙游艺城 1

免疫检测点阻断和其他基于免疫的治疗方法广泛地应用于治疗晚期癌症患者,重要的是考虑如何最好地选择适合这种治疗方式的患者。

预测免疫治疗的反应

操控T细胞——过继性T细胞转移广泛地用于操纵患者特异性T细胞,使其对特定抗原更具反应性。

免疫均衡阶段是在肿瘤发生的早期,如果机体免疫系统不能完全清除肿瘤细胞,免疫系统将赋予肿瘤以新的免疫特性。这是弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间的相持阶段。

主要参考文献:

免疫相关部分反应——与基准线相比,总体肿瘤负担降低50%或更多,必须通过至少四周后的第二次连续评估得到确认。只要肿瘤的总负担符合反应标准,这类反应允许包含某些病变的进展或新病变的出现。

丢失或改变特异的抗原和抗原机制;

从19世纪末开始,在美国外科医生William
Coley报道了将死亡的细菌注射进肉瘤可以导致肿瘤收缩后,免疫学和肿瘤学这两个领域就被联系起来了
。自那时起,对于免疫监视和肿瘤生长及发育之间交叉关系的理解取得了指数级的进展,并广泛地带动了对于所有癌症种类的治疗进展。

免疫相关完全反应——彻底解决所有可测量的和不可测的病变,无新病灶发生。一个完整的反应必须在至少四周后的第二次连续评估中得到确认。

小结

鉴于人们越来越认识到免疫识别多个患者特异性,肿瘤特异性抗原的重要性,目前开发用于治疗癌症的疫苗正在努力探索使用个体化抗原。这表明患者特异性疫苗的治疗方法是可行的,特别是在免疫原性肿瘤中,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、错配修复缺陷型大肠癌和膀胱癌。

一、参与肿瘤识别和排斥的细胞类型有哪些呢?

基于免疫应答的额外基因表达特征也正在积极研究中。

治疗方法

还有许多致癌细胞信号传导途径,最初只被视为单纯的加速细胞分裂和生长,现在也被认为是免疫逃逸的媒介。

免疫逃逸阶段是免疫选择压力筛选出的新肿瘤细胞变异体能够抵抗免疫清除,跨过平衡期的免疫抑制作用,从而不断增殖形成临床上可以检测到的肿瘤。

患者可能有疾病的短暂恶化,在疾病稳定或肿瘤消退之前,可能出现已知病变的进展或出现新的病灶。因此,对于一部分患者来说应及早放弃治疗。然而,这些延迟反应在症状恶化的患者中通常没有观察到,因此在这些患者中不推荐继续治疗。

9159金沙游艺城 2

一种对肿瘤有效和特异的细胞毒性免疫应答,需要获得性免疫系统和先天免疫系统中各种类型免疫细胞之间复杂、快速的相互作用。

2011年,第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Ipilimumab上市后,并没有在市场上掀起太大的波澜,原因是它虽然增加了病人的生存时间,但是也有很多病人对它没有反应并有较强的副作用。两年后,作用于相同靶点(PD-1)的Pembrolizumab(商品名:Keytruda)和Nivolumab(商品名:Opdivo)向世人展示了令人震惊的临床效果:在所有治疗方案都失效,且多数为转移的黑色素瘤晚期患者身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年时间!(通常情况下,这些患者的生存期都是以周来计算的。)更值得关注的,在新确诊的晚期非小细胞肺癌(NSCLCs)(PD-L1表达率高于50%)患者中,被随机分配使用Pembrolizumab或化疗进行治疗,那些使用Pembrolizumab的患者有显著改善的客观缓解、无进展生存率和总生存率。

反应标准——免疫相关反应的标准(irRC)已提出要正确认识在使用检测点抑制剂和其他免疫疗法偶尔出现的非传统反应模式。

基于数十年不懈的努力和积极的研究,免疫学和癌症生物学领域的发现步伐正在加快。随着我们对免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用的认识不断发展,免疫治疗对恶性肿瘤的治疗仍有可能继续取得进展。

9159金沙游艺城 3

1.
gsmezproxy.utmck.edu/contents/principles-of-cancer-immunotherapy

溶瘤病毒联合检测点抑制剂——溶瘤病毒注射可以协同检测点抑制剂,在微环境中增加CD8
+
T细胞浸润和IFN-γ信号,以及上调PD-L1。比如:在使用Ipilimumab的随机试验中(使用或未使用T-VEC),两者组合使用与单独使用Ipilimumab相比,有较高的反应率(39
vs 18%)。

免疫反应的标准

细胞因子——最初的免疫治疗方法是利用细胞因子许多的下游效应和其他物质影响免疫细胞的活动。

免疫清除阶段是由先天免疫和获得性免疫对特异肿瘤相关抗原产生反应的一个协同性作用。自然杀伤细胞(NK细胞),T、B淋巴细胞等参与了这个过程

反应模式——免疫检测点抑制剂和其他形式免疫疗法的有效性评估需要了解这些药物的潜在反应模式差异。这些免疫治疗剂的反应模式不同于分子靶向药物或细胞毒性化疗,体现在以下几个重要方面:

网站地图xml地图