9291耐药原理及耐药后治疗方案,TKI获得性耐药机制及其解决策略

9291是EGFR-TKIs耐药的首选,大部分人9291耐药后会有几种选择:1、联合E靶点的药,如易瑞沙、特罗凯。2、联合cMET扩增的药,如184、280、克锉替尼。3、联合V靶点的药,如:凡德他尼、阿西替尼4、联合阿法替尼5、换靶点,如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等,以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验,比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼,脑转的会联合120。9291联合易特后有效的也不再少数。现在来说说具体理论:AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活;肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时,第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现,第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFRC797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中,研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变,发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段,无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出,在靶向治疗的时代,及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。研究发现AZD9291耐药产生2类不同病例:her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失,在一个病例中,通过组织活检发现原发部位发生T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。9291耐药之后出现C797S的几种情况,如果T790M消失,仅存在C797S可以重回一代,如果C797S与T790m同时存在,并存在反式关系,则可以一代联合三代同样敏感,否则,另一种还无解。(参考附件的英文文献和图片,英语好的可以帮大家翻译翻译)病友分享:“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA进行了检测,发现他们在治疗之前全都有T790M突变,但是接受AZD9291治疗并耐药后,6个病人产生了EGFRC797S突变,5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变,4个病人失去了T790M突变,但是依然有EGFR通路的激活。”15个里有6个c797s突变,这6个里如果顺式和反式各占一半的话,相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变,是不是就是说可能是cmet或her2激活?4个病人失去了T790M突变,但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点,但仍然无效,也许是药力弱,那么重新吃易特也许会有效,或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。也就是说9291耐药的可能又多了一种,就是E靶点攻击力不足,这个时候联易特还是能坚持一段时间的。2015年另一项试验也研究了AZD9291的获得性耐药。该研究共纳入15位T790M阳性EGFR突变肺癌患者,在接受AZD9291治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类:6位患者出现C797S突变(EGFR激酶结构域的另一个突变);5位患者出现T790M突变但C797S突变阴性;4位患者丢失T790M等位基因

EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs
治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR
790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

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